La serie está basada en una colección de libros que llevan el mismo nombre y se centra en las vivencias de un grupo de adolescentes que van a un instituto privado en Nueva York.

Serena Van de Woodsen ha regresado a Nueva York, al Instituto Upper East Side de Manhattan del que se fue hace un tiempo. La noticia se extiende rápidamente gracias al blog de noticias Gossip Girl, el cual no se sabe quien lo escribe. El regreso de Serena sorprende tanto a amigos como a enemigos, ya que era la chica más popular y que un misterio, que parece tener que ver con su hermano Eric, rodea lo sucedido. Su antigua amiga y rival, Blair, no se toma bien el regreso de Serena y ahora su principal preocupación es que desaparezcan la fama que tiene ahora y su relación con Nate, hijo de un millonario.

Además, a la escuela también asisten alumnos de familias de menor prestigio como Dan y Jenny, los cuales están excluídos por los demás por ese hecho. Y su padre, Rufus, tiene una relación con la madre de Serena, Lily.